C'est en 1930 que Guillén publie ses premiers poèmes, Motivos de son, dans une revue de La Havane. Inspirés de la tradition musicale populaire afro-cubaine, ses textes empruntaient leur thème à la vie et au langage des Noirs et des mulâtres de La Havane. Guillén inaugurait ainsi ce qui devait fonder l'essentiel de sa poétique, l'appel au respect de la personne humaine et l'éloge du métissage entre les cultures noire et européenne. 

        Il développa ces thèmes dans ses recueils suivants, Sóngoro Cosongo (1931), West Indies Limited (1934) et plus tard Elegías  (1948-1958), La Paloma de vuelo popular(1958), Tengo(1964), où s'affirmait son refus de l'injustice, de la colonisation et de l'impérialisme. 
 

    Puis Guillén amorça une évolution politique importante: ne se satisfaisant plus désormais de peindre la vie de tous les jours des pauvres et des opprimés, il commença à lutter en leur faveur. Les poèmes de Cantos para soldados y sones para turistas, (1937) manifestent son engagement croissant. Cette même année, il quitte Cuba   pour voyager au Mexique, en Amérique du Sud et en Espagne, où il prend part à la guerre civile aux côtés des républicains. Le recueil España, poema en cuatro angustias y una esperanza, (1937) traduit l’admiration de Guillén pour le patrimoine espagnol et son désespoir devant sa destruction. , il publia des poèmes sur son expérience de la guerre en Espagne, ainsi que des portraits de ses amis républicains, En la guerra de España (1988). S'étant exilé à Paris après le coup d'État de Batista en 1952, il y revint en 1959, après la révolution castriste, et devint membre actif du Parti communiste et chantre du régime. Elu président de l'Union des écrivains et artistes de Cuba en 1961, il fut proclamé «poète national» et occupa des fonctions administratives jusqu'à sa mort en 1989.